LEK BIOPODOBNY A REFERENCYJNY

Zgodnie z definicją EMA biopodobny produkt leczniczy to lek biologiczny podobny do innego już zarejestrowanego leku biologicznego, tak zwanego „referencyjnego produktu leczniczego”. Leki biologiczne referencyjne i leki biopodobne stanowią  tę samą klasę leków, co zostało potwierdzone odpowiednimi badaniami i zweryfikowane podczas procesu rejestracji przez Europejską Agencję Leków (EMA) lub Agencję Żywności i Leków (FDA). W przeciwieństwie do leków małocząsteczkowych (chemicznych), niemożliwe jest wytworzenie identycznych kopii preparatów biologicznych. Nawet kolejne partie biologicznych leków referencyjnych mogą się różnić między sobą w w wielu mierzalnych parametrach analitycznych. Istotne jest, aby te różnice nie były istotne klinicznie, a więc nie wpływały na skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku[1].

Podstawą zarejestrowania preparatu biopodobnego jest wykazanie jego biorównoważności z odpowiednim biologicznym produktem referencyjnym. Innymi słowy, lek biopodobny musi być wysoce podobny do referencyjnego leku biologicznego. Oznacza to, że w ujęciu statystycznym nie da się ich odróżnić pod względem skuteczności w leczeniu choroby, profilu bezpieczeństwa i poziomu jakości, tj. w zakresie trzech najważniejszych kryteriów z punktu widzenia lekarza i pacjenta.

Biopodobieństwo leków referencyjnych i leków biopodobnych jest wykazywane w kompleksowych badaniach analitycznych (jakościowych) oraz przedklinicznych, a następnie potwierdzane badaniami klinicznymi. Całość dowodów jest następnie weryfikowana w trakcie skomplikowanej procedury rejestracyjnej. Z uwagi na brak wyłączności rynkowej, mechanizmy konkurencji i postęp technologiczny, terapie te powinny być tańsze, zachowując jednocześnie porównywalną z lekiem referencynym skuteczność oraz profil bezpieczeństwa.

Aktualne informacje dotyczące farmakokinetyki, bezpieczeństwa, immunogenności oraz badań nad biopodobieństwem (biorównoważnością)  leków biopodobnych (do leków referencyjnych) dla każdego leku rejestrowanego w procedurze scentralizowanej są publikowane przez Europejską Agencję Leków (EMA) na jej stronie internetowej: www.ema.europa.eu. W trakcie rejestracji na stronie publikowany jest zestaw dokumentów znany jako europejski publiczny raport oceny produktu leczniczego (EPAR), zawierający naukowe i techniczne informacje dotyczące opracowania każdego produktu leczniczego. EPAR zawiera również informacje dotyczące farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa, a także immunogenności[2].

Jeżeli znana jest nazwa leku biopodobnego, aktualny EPAR można znaleźć na stronie głównej EMA w zakładce „Find Medicine”, a dalej „Human medicines”. Strony EPAR poświęcone wszystkim rejestrowanym w procedurze scentralizowanej lekom biopodobnym można znaleźć także na stronie głównej w zakładce „Special topics”, a dalej „Biosimilar medicines”.

REJESTRACJA LEKÓW BIOLOGICZNYCH


W Unii Europejskiej zarówno leki biologiczne referencyjne, jak i biologiczne biopodobne są oceniane i rejestrowane w trybie, tak zwanej procedury scentralizowanej, tzn. rejestracja leku jest automatycznie ważna we wszystkich krajach Unii Europejskiej, chociaż wprowadzenie leku na rynek danego kraju jest już autonomiczną decyzją producenta. Prowadzona przez Europejską Agencję Leków (EMA) procedura jest regulowana przez wytyczne określające drobiazgowo wymagania stawiane takim lekom. Wytyczne te, stanowiące uzupełnienie wymagań farmakopealnych (urzędowego spisu leków) i wytycznych międzynarodowych, dotyczą wielu poziomów - od zagadnień ogólnych do przepisów określających specyficzne wymogi dla danego rodzaju leków.

Ogólne wytyczne europejskie normujące procedurę rejestracji leków biologicznych biopodobnych wprowadzono w 2005 roku, otwierając tym samym możliwość ich stosowania w krajach Unii Europejskiej. Należy pamiętać przy tym, że proces rejestracji pociąga za sobą konieczność stałego monitorowania przebiegu terapii.

Lek biopodobny musi wykazywać ten sam mechanizm działania co lek referencyjny. Co bardzo istotne, lek biopodobny musi posiadać jednakową strukturę pierwszorzędową białka (czyli identyczną sekwencję aminokwasów). Niespełnienie tego warunku dyskwalifikuje lek jako lek biopodobny do odpowiedniego leku referencyjnego. Wyższa struktura białka musi być nie do odróżnienia dostępnymi metodami analitycznymi, a różnice w tak zwanych modyfikacjach potranslacyjnych (nieodłącznie związanych z naturalną złożonością struktury białek) nieistotne klinicznie. W efekcie lek biopodobny i lek referencyjny muszą wykazywać porównywalną skuteczność i profil bezpieczeństwa. Całość dowodów na biopodobieństwo jest składana jako dokumentacja do procesu rejestracji leku.

ZAMIENNICTWO I ZASTĘPOWALNOŚĆ


Decyzje dotyczące substytucji biologicznego leku referencyjnego na biologiczny lek biopodobny są podejmowane na szczeblu krajowym. Państwa członkowskie Unii Europejskiej mają dostęp do pełnej oceny naukowej, do wszystkich dowodów na biopodobienstwo cząsteczek potrzebnych do podjęcia stosownej decyzji. Dane te są udostępniane przez EMA. Uważa się, że podstawą bezpieczeństwa zamian jest wykazanie właśnie biorównoważności, biopodobieństwa leku biologicznego biopodobnego z lekiem biologicznym referencyjnym w zakresie struktury, aktywności biologicznej, a dalej także skuteczności, profilu bezpieczeństwa i immunogenności[3].

Jeśli u danego pacjenta dochodzi do zamiany leku, powinno się to zawsze odbywać z inicjatywy, bądź za zgodą lekarza prowadzącego, który podejmuje decyzje o leczeniu pacjenta (10). Pacjent ma prawo do rozmowy z lekarzem na ten temat i uzyskania informacji o powodach i ewentulanych skutkach takiej zmiany (9). W chwili obecnej nie ma możliwości aby leki biopodobne podlegały automatycznej zamianie w aptece, a więc bez wiedzy i zgody lekarza. Warto zwrócić uwagę na fakt, iż leki nie powinny być zamieniane automatycznie w aptekach bez wiedzy i zgody lekarza. [4]

Według opinii Komisji Europejskiej oraz Europejskiej Agencji Leków (EMA) substancja czynna leku biopodobnego i jego leku referencyjnego jest zasadniczo tą samą substancją biologiczną, choć mogą występować niewielkie różnice wynikające ze złożonej struktury i metody produkcji obu leków. Różnice te powinny być nieistotne klinicznie. Po przeanalizowaniu danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności zgromadzonych przez EMA opublikowano w Polsce stanowisko dotyczące zamiany leków wytwarzanych metodami biosyntezy z wykorzystaniem procedur biotechnologii.[5]

W Polsce w obecnej chwili w przeważającej większości przypadków leki biologiczne dostępne są w programach lekowych realizowanych przez szpitale, a zatem pacjent nie ma możliwości decydowania o dokonaniu zamiany na poziomie aptecznym. Zamiana może dokonać się wyłącznie z inicjatywy bądź za zgodą lekarza prowadzącego.

Mamy pierwsze lokalne dane dotyczące zamian w obrębie przeciwciał monoklonalnych. Dane te wskazują na pozytywny efekt zamian, ale z racji niewielkiej liczby obserwacji, powinny być one kontynuowane i podsumowane na większych populacjach pacjentów.

Badania europejskie dowodzą, że zamiana leków biologicznych referencyjnych na biologiczne biopodobne nie wpływa na efekt terapeutyczny, a jednocześnie nie zwiększa częstotliwości występowania działań niepożądanych.

Badanie PLANETRA potwierdziło równoważność biopodobnego leku u pacjentów leczonych z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów. Omawiane wyniki pochodzą z badania międzynarodowego i wieloośrodkowego. W badaniu wykazano porównywalną skuteczność leku biopodobnego do referencyjnego. W kolejnym badaniu PLANETRA extension study, w którym dokonywano zmiany leku, potwierdzono brak istotnych zmian skuteczności i bezpieczeństwa terapii, w tym immunogenności, po zamianie leku referencyjnego na biopodobny.

Wyniki potwierdzające bezpieczeństwo i skuteczność leków biopodobnych uzyskano również w norweskim badaniu NORswitch, opublikowanym w listopadzie 2016 roku, w którym przez 52 tygodnie uczestniczyli dorośli pacjenci z zapalnymi chorobami reumatycznymi (zapalenie stawów z zajęciem stawów kręgosłupa, reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów) oraz łuszczycą, chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Grupę badawczą, którą stanowili pacjenci otrzymujący uprzednio leki, podzielono na dwie grupy: pacjentów, którzy kontynuowali leczenie produktem referencyjnym oraz pacjentów, u których dokonano zamiany na produkt biopodobny. Punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których wystąpiło pogorszenie choroby. Wyniki badania wskazują, że odsetek ten był porównywalny pomiędzy grupą leczoną lekiem referencyjnym i grupą leczoną lekiem biopodobnym. Nie stwierdzono także istotnych różnic w częstości działań niepożądanych oraz immunogenności obu produktów.

ŹRÓDŁA:


[1]http://ec.europa.eu/docsroom/documents/8242/attachments/1/translations/pl/renditions/pdf

[3] Interchangeability of Biosimilars: A European Perspective, P. Kurki

[5] Stanowisko Ministra Zdrowia w sprawie stosowania leków biopodobnych, http://www.mz.gov.pl/aktualnosci/stanowisko-ministra-zdrowia-w-sprawie-stosowania-lekow-biopodobnych-w-zwiazku-z-informacjami-zamieszczonymi-na-stronie-zwiazku-infarma/

Podane informacje mają charakter edukacyjny i nie zastąpią konsultacji medycznej u lekarza specjalisty.